Station 5 и Xbox Series X/S.A Plague Tale: Requiem — приключенческая игра от третьего лица. Игрок берёт на роль девушки по имени Амиция, которая должна противостоять как солдатам французской инквизиции, так и ордам крыс, распространяющих чёрную чуму. Игровой процесс во многом схож с первой частью игры, однако боевая система была значительно усовершенствована. Амиция вооружена ножом для нанесения колющих ударов врагам, пращой, с помощью которой можно метать камни, и арбалетом, который позволяет ей легко побеждать бронированных противников. Арбалетные стрелы, метательные горшки и камни можно комбинировать с алхимическими смесями. Также в игре появилась смола, которая увеличивает радиус действия источника света и может быть использована для поджигания врагов.
Локации в игре стали больше, что позволяет игрокам получить дополнительные варианты развития игрового процесса. В отличие от предыдущей игры, Амиция не умрёт после того, как её один раз ударили враги. Она может вернуться в режим скрытности после того, как её обнаружили враги, и парировать их атаки, если она подойдёт к ним слишком близко. Брат Амиции, Гуго, обладает способностью «Эхо», которая позволяет обнаружить местонахождение врагов сквозь стены, также он может управлять ордами крыс, чтобы победить врагов. Как и в первой части, крысы, не переносящие света, играют огромную роль в игровом процессе. Амиция и Гуго должны оставаться на свету, иначе их съедят крысы. Амиция может использовать крыс для своих целей, управляя ими для решения головоломок или даже приманивая их для убийства врагов.В игре также есть система развития персонажа, в которой игрок получает дополнительные навыки и способности. Стелс-игроки откроют навыки, которые позволят им более эффективно передвигаться скрытно, в то время как любители более смертоносного стиля боя откроют дополнительные боевые навыки. Снаряжение игрока также можно модернизировать на верстаках.